12 宏伟计划

    12 宏伟计划 (第2/3页)

将包括化学家,少数有关的物理学家,以及在加州理工学院培养起来的一类新型的分子生物学家,这些分子生物学家将自然地把生命科学看作是化学和物理学的推广。研究工作需要配备最新发展起来的技术和设备:超速离心机,色谱仪,光谱仪,电子显微镜,放射性示踪仪等“复杂而十分昂贵的仪器设备,能够制造出来的……最好的设备”,这些技术设备将有助于把生物学改造成为一门定量化的科学。“单靠某一种方法不能解决问题,而应把每种方法都发挥到极点。”

    由此将会得到丰硕的回报:不仅将弄清蛋白质的结构和生物化学反应的分子机理,还将迎来生物学的新纪元。“我们相信,生物科学正在进入一个重大的革命性发展的时期,如同物理学和化学在过去35年里所经历过的发展时期一样,”鲍林这样写道。

    鲍林接着谈到了所需的经费。他们需要建造两幢新大楼,建设费用可以向理工学院的董事去筹集。然而,设备费、人头费以及长期管理费需要由洛克菲勒基金会提供。他估计每年所需的各种经费总额为40万美元,延续15年,总数为600万美元。

    这是加州理工学院建院以来所提出的最大一笔单项科研资助的申请,也是韦弗所见到的最大一笔申请。

    在资助申请到达韦弗办公室一周之后,比德尔怀着惴惴不安的心情拜访了韦弗,但他很快就感到释然了。他写信告知鲍林:“我不再需要对他作任何宣传。这家伙现在对加州理工学院赞不绝口,其热情程度超过了我见过的任何人。”600万美元的价格看起来“对他是真够昂贵的”。然而,在总体上,韦弗认为这是“一个宏伟的计划”。韦弗保证他将向基金会尽力说服,但同时警告理工学院的这对搭档:要取得这么一大笔资助,非短期努力所能奏效。在等待批准的日子里,比德尔和鲍林敲响了其他资助机构的大门。不久之后,支持这项研究的各种资助开始流入理工学院:全国救助小儿麻痹症基金会提供了五年30万美元的资助,公共卫生服务中心和其他一些团体也提供了各种较小额度的经费。

    尽管韦弗大力支持该项申请,但洛克菲勒基金会很难取得一致意见。在基金会就这一项目的得失进行辩论的过程中,韦弗争取到了一笔相当数额的临时性资助:在1946、1947两年内,每年拨款5万美元。有了这笔经费以及来自其他各种渠道的多项资助——政府的,工业部门的,基金会的,还包括一些用于癌症研究的资助,比德尔和鲍林终于有足够的钱像模像样地开张了。到1947年,化学系的预算总额比六年前翻了一番,而生物系则差不多翻了两番。

    在长达两年的时间里,洛克菲勒基金董事会一直就是否资助大经费项目举棋不定。这方面的争论与基金会在战后科研中应担负何种角色这一更加广泛的问题有着紧密的联系。由于政府对战时研究项目投入了大量资金,使得科研资助的大环境迅速发生了变化。政府对基础科学的大规模支持无疑将以某种形式继续下去,因此基金会不再需要像战前那样,对类似鲍林计划那样的大项目进行资助。而且,自从大萧条时期出现所谓“人类科学”的观念以来,基金会服务社会的目标也发生了变化。它的资助重点从基础科学转向了农业和社会科学,特别是那些能促进某些国家发展的研究项目,这些国家被认为是未来几十年中的民主基地和**前哨。

    在这样的大背景下,像鲍林计划这种规模宏大的基础科研项目,不管它有多么好,获得资助的希望都是非常渺茫的。在董事会一次次讨论的过程中,资助数额不断缩减,到1948年终于有了定论:资助十万美金一年,总共七年。

    这只是鲍林梦想的六百万美元的一个零头。尽管如此,这已经是加州理工学院历来所获得的最高单项资助之一,并且也是基金会在战后给予基础科研项目的最高资助额了。这些经费使得鲍林的化学系成为全国最富裕的化学系之一,并已足够在一段较长的时期内支持鲍林计划的实施。有这笔钱以及其他私人赞助,有鲍林和比德尔的亲密合作和领导,有一批他们吸引来的杰出青年科学家的加盟,加州理工学院有望在随后的十年内发展成为全美国分子生物学这一新兴学科的摇篮,而且可望成为全世界最重要的基地之一。

    取得这些业绩的原因何在?韦弗认为,“这完全是比德尔和鲍林的功劳。他们两人如同两个凝聚核心,围绕着他们,新思想不断地产生和交流,如同一个分子系统中各种类型的共用电子围绕着两个中心旋转,并以一定频率相互换位一样。就我所知,这种优势是其他任何学校所没有的。”

    果酱和猪食

    然而,用化学键来比喻比德尔和鲍林两人间的关系并不十分贴切。他们两人相处得很好,并且在加州理工学院的化学系和生物系之间建立了一种紧密的合作关系。两个系的教师相互参加对方的研讨会,还常常打破学科界限相互提供咨询和帮助。但是这种联合阵线的出现,主要地不是出于联合研究的需要,而是为了争取更多的资助。等到洛克菲勒基金的资助一到手,鲍林和比德尔就基本上按照各自的方向相互独立地开展研究了。他们之间的关系与其说是相互交流,倒不如用另外一个词来描述更加恰当,这个词就是“互补性”。在战后的那几年里,分子互补性变成了鲍林的基本研究对象。

    互补性是从鲍林的免疫学研究中引申出来的一个概念。鲍林把抗体和抗原之间的联结解释成某种精确的分子配合;一种相互补充、丝丝入扣的啮合,使得两者接触面处的原子极端接近,从而形成微弱的范德瓦尔斯力。鲍林的解释为理解其他生物学现象提供了一条途径。鲍林开始意识到,生命在分子层次上看主要地就是一种特异性,就是体内的分子能够辨认某些目标分子,并且只能和这些目标分子相结合。抗体与抗原之间酶与其作用物和基因之间,以及在它们相互生成的蛋白质衍生物之间,都以某种神秘的方式相互辨认并仅与特定的对象相联结。形成这种精巧的生物特异性的机制尚不为人所知,但是鲍林认为,以精确的互补性形状作为研究基点之一的思路为弄清这种机制提供了钥匙。

    鲍林认识到,他研究抗体的主要成果是显示了分子结构与生物特异性之间的关系。兰德施泰纳在1943年逝世前,曾要求鲍林为他新版的免疫学专着撰写一章关于特异性的化学基础的内容。鲍林把这一章起名为“分子结构和分子作用力”,其中简明地总结了他关于蛋白质分子能够辨认和联结特定的目标分子的机理,为希望了解有关理论的读者提供了入门性介绍。鲍林强调指出,分子形状是决定一切的。精确的、互补的、丝丝入扣的形状使分子紧密啮合在一起,并通过累积起来的弱键作用联结成整体。而化学反应,正如大多数化学家所认为的那样,都是通过分子间的特定反应而形成强力的共价键或离子键,因此与弱键机制是完全不同的。

    发表于1945年的这一章内容,不仅首次阐明了现代结构化学和免疫学之间的关系,而且还首次雄辩地证明了一个事实:在分子层次上发生的大多数甚至是全部的生物现象均可通过创造性地应用公认的化学原理而得到解释。由于这部分内容发表于免疫学的专着中,因此在化学界没有引起多少反响,然而对战后那些读过这本书的青年生物学家和免疫学家却产生了巨大的影响。例如,后来的诺贝尔奖得主。免疫学家乔舒亚·莱德布格认为,这章内容是鲍林所写的最重要的论着之一,对于那些缺乏经验的分子生物学家来说,这是一本帮助他们弄清大量复杂问题的指导书。

    把免疫特异性归结为分子能够取精确的互补性形态的思想,既符合鲍林和德尔布吕克在1940年发表的论文中提出的理论,又符合鲍林和莫斯基关于蛋白质结构的设想:蛋白质是由氢键联结起来的有着精确形状的链状分子。然而,这个思想的适用范围已远远超出了免疫学。

    1944年,薛定谔(他当时生活在都柏林)出版了一本小册子,书名为《生命是什么?》。由于作者被公认为波动方程之父,故此书出版后立即备受关注。然而这是一本怪书。薛定谔欲把自己富有创见的想象力以一种略带诗意的方式推广到解决重大的生物学问题。在鲍林看来,全书充满了模糊不清的推理。薛定谔在书中提出一个长期以来难以解答的悻论:为什么在趋于最大熵的宇宙中,那些有条不紊的生命系统却能存在并繁殖?他认为不能用经典的物理定律来解释生命现象。于是他提出了一个叫做“负嫡”的新概念。有机物以某种方式从这种尚未发现的物质中吸取能量后,就能抵御瓦解的趋势。在此理论框架内,薛定谔提出基因应是一种能自我复制的“非周期性晶体”。尽管理论本身含糊不清,但这本书在战后时期对年轻的物理学家产生了巨大影响,他们中许多人由此转向了生物学,投身于**细胞的细胞质研究,期望从中发现新的物理定律。

    鲍林认为这本书是“猪食”。没有任何人能证明这种所谓的“负嫡”的存在。基因决不是薛定谔声称的那种“非周期性晶体”,而极可能是蛋白质链,这种结构能够以若干种不同的形式稳定地存在于机体内。鲍林在评论《生命是什么?》这本小册子时说:“薛定谔的热力学讨论非常模糊和肤浅,即使作为通俗读物也是有误导作用的。无论是过去还是现在我都认为,薛定谔对我们正确理解生命现象没有任何贡献。”

    鲍林对生命的本质有着他自己的更易为大众接受的解释。“薛定谔认为有生命的物质工作的方式不能用普通的物理定律来解释,有机体内部原子相互作用的方式不同于无生命物质内部的作用方式,”鲍林在给朋友的信中写道,“我并不认为这样的差别会真的被发现出来。”在鲍林看来,生命可以归结为“拥有一些具体的特征并可把这些特征遗传给自己产生的后裔”,生命过程只不过是一种分子的特异性,完全可用化学原理把它解释清楚。

    在薛定谔热衷于负熵的梦想时,鲍林却从果酱中受到了鼓舞。在厨房里孩子丢弃的一只果酱瓶的外壁上,他看到了分子互补性理论的实实在在的证据。残留在瓶里的果酱经过几天之后,周围出现了少量酒石酸氢钾的小晶体,这是葡萄酱的一种组成成分。这一难解之谜的焦点是,酒石酸氢钾的分子怎么知道从果酱千千万万颗分子中分离出来,然后仅仅跟同类分子聚集在一起,自行组成次序井然、纯度极高的晶格?按照鲍林的观点,毫无疑问这是分子的互补性结构在起作用。一种化学元素的少量分子堆集在一起将发挥晶种的作用,在晶种的表面存在很多空隙,留待新的分子去充填。但是只有同种分子才能紧密地嵌人。酒石酸氢钾的分子排列起来而形成的空隙只能由同类的分子去充填,其他元素的分子不是太大和形状不对,就是太小,以至飘移不定,难以长时间作稳定停留。按照热力学理论,应该存在如纯晶体这样的分子排列最为紧密的结构,而不大可能是分子随机排列的结果。无需借助新的自然规律,完美的晶体就能从葡萄酱中生成。这也是地面上、岩洞中和海洋里各种晶体生成的方式,其生成条件比生命机体内的条件要平常得多。既然如此,在生命机体内高温和奇特的化学环境里,为什么不能发生不同寻常的化学反应呢?

    鲍林相信:“我们远远没有达到平衡态,因此在不违反热力学定律的情况下,那些看来很不可能的反应也可能发生。这类反应往往依赖于品种或模板的存在,它们决定着反应的方向。我们在无生命的世界里已经看到了这样的例子,其反应机制与生命机体内的反应机制是相同的,这就是丝丝入扣的分子互补性。”

    鲍林认识到,没有必要补充新的定律,他看到了一个伟大的新理论体系的雏形:将他关于无机晶体学的理论和观点推广到整个生物学中去,利用现代物理化学相结合而产生的那些概念和理论,可以把整个宇宙统一起来。鲍林认为:“我们可以这样说,生命过程从无生命过程借用了同样的基本机制,这就是用来生成晶体这种奇妙结构的机制,”这个化学大一统理论适用于从矿物到人体的各种对象,精妙绝伦。鲍林坚信,他正走在正确的轨道上;他的直觉告诉他自己没有错。

    1945年以后,分子生物学对鲍林的重要性和吸引力已不亚于晶体结构和化学键理论,他把过去投入其他领域并使他取得突出成就的聪明才智和干劲带进了这个新的学科。他花费大量时间,广泛阅读内容涉及生物化学、生理学、遗传学和酶学的各种杂志,还读一点细菌学和微生物学。他寻找突破口,即那些能够应用结构化学理论来回答生物学问题的最易于突破的领域。

    最初选择的目标是酶。许多重要的生化反应似乎都发生在条件极差的环境里,其反应速度难以用普通化学定律来解释。人们认为这是由于酶的中介作用促成的。酶是一类可作为生物催化剂的蛋白分子,它能在保持自身不变的情况下加快反应进程。大多数化学反应的进程可以比拟为火车翻越山坡,首先注入一定量的能——活性能——用来激活初始反应物到达山顶,这时反应物已吸收了足够的能量发生化合或分解,或者产生其他各种变化,然后反应生成物沿着能量曲线的下降方向下滑到一种新的稳定态。催化剂的作用好比降低山坡的高度,即减少引发化学反应所需的活化能量。山坡越低,化学反应就开始得越快。当然,作用是两方面的;较低的山坡也使得反应生成物更易发生逆向反应重新组成初始反应物。总效应依赖于双方的相对浓度:如果反应物多于生成物,催化剂将推动反应向一个方向进行,形成更多的生成物,直至双方的浓度达到相等为止。在生物体内,通过加速形成生成物或者消耗生成物,酶化学反应将沿着正确的方向进行下去。

    酶还具有高度的特异性,每一种酶仅能对一对反应物和生成物发挥作用。以消化液中的胰蛋白酶为例,它的作用是催化将蛋白质链分割成小段的过程。然而,它在链上的作用点是精确定位的:仅仅在两种特殊的氨基酸连接处发生作用,而决不会在别处。对鲍林来说,这种特异性很易理解:酶与抗体一样,其形状只与目标分子相匹配,也就是说,酶具有一种互补性结构。那么,与什么物质互补呢?鲍林注意到,酶在由反应物形成生成物以及由生成物重新构成反应物这两个方向上均能发挥作用。“酶必需在两个相反的反应方向上均发挥加速作用,这个事实告诉我,与酶互补的物质必定是位于反应物与生成物中间的某种中介物质,”鲍林说道。鲍林的假设与一种被酶化学家称为“活化复合体”的假设性物质有关。这种活化复合体生成于反应物与生成物的中间变化位置上,它在酶化学反应过程中仅能存在几分之一秒的时间。鲍林接着说道:“酶为什么能使化学反应的速度提高一千万倍之多?这个问题的答案是十分明显的——至少对我来说是这样,那就是,酶必需具备降低活化能的能力——即降低生成活化复合体的能量的能力。而要降低活化能,酶可通过与活化复合体形成强键而与反应物和生成物只形成弱键的途径来实现。”鲍林认为,酶的键接点与目标分子有适当紧密度的啮合,使之可以比较松弛地拉住目标分子,而当目标分子慢慢滑进一个被折弯或拉紧的位置时,两者的啮合就变得十分紧密。酶的作用点像一把分子钳,它把目标分子折弯,使之易于断裂成很多小段。这些被断开的目标分子的形状与酶的键接点仅有部分的互补性,啮合变得松动起来,从而变得易于飘浮并与酶分开。鲍林还认为,相反的过程也完全可能发生,即酶松弛地联结住生成物分子,使他们聚集在一起,从而缓慢地进行逆反应过程,重新生成初始反应物,所有这些反应均是通过形状的互补性实现的。

    鲍林对酶的作用机制所作的描述与他的关于抗体的理论是完全一致的。这一切还只是开了一个头。不久,他又提出了这样的理论和观点:味觉与嗅觉也是由被感物的分子与身体内部特定位置之间的互补性匹配产生的(这一理论至今在气味学研究者中间仍有很大的影响)。还有所谓的行为性病毒,这是一种有点介于可结晶蛋白分子和生命机体之间的奇异的物质形式(鲍林把它们称为“逃脱了父母机体控制的基因”),鲍林认为也可从互补性理论出发对它们作出解释。

    鲍林猜测,基因可能是一种很大、很复杂的蛋白分子,它能够通过一种称为自催化的过程,精确地复制自己。他早在1940年就与德尔布吕克合写了一篇论文,论及关于基因复制的一种可能的一般性机制。到了1945年与1947年期间,鲍林在互补性理论的框架内对这个问题进行了更多的思考。到1948年,他设计了一种最简单的基因复制的一般模型。“我们对基因或病毒分子进行自我复制的机制尚不清楚有关的细节”,鲍林在一次互补性理论的报告会上这样对听众说。“一般来说,使用某种基因或病毒作为模板不能复制出与模板完全相同的分子,而只能生成与模板互补的分子。当然可能出现这样的情况:在某种模板上生成的分子既与模板同构,又同时与模板互补……假如作为模板的基因或病毒分子有两个互补的部分组成,那末每一部分可以复制出与另一部分同构的分子。于是,由两个互补部分组成的复合体就可以作为复制自身的模型。”在正式发现DNA的双螺旋结构四年之前,鲍林就已经这样明确地作出了基因可能具有双螺旋结构的预测。

    鲍林实际上已经为分子生物学的结构理论奠定了基础。在这之后,他又把注意力转向了医学。战争期间,鲍林对医学的兴趣,从原先的肾病、抗体、血浆代用品等问题,进一步扩及到其他方面,他开始思考药物的结构,营养品的效能,他甚至提出这样的意见:有几种退化性疾病也许是由于红血球的堆集而引起的。有一个阶段,他还考虑在加州理工学院成立一个基础医学研究所,以便对他关于生物分子的结构和作用的设想进行试验。

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